EMA发布寡核苷酸指导原则初稿
该文档是欧洲药品管理局（EMA）发布的一份关于寡核苷酸药物开发与制造的指导原则草案。这份文件涵盖了寡核苷酸药物从原料到成品的整个生产过程，并详细说明了质量控制和特性鉴定的要求。
关键信息：
- 文档状态：这是一份草案，由质量工作组于2024年6月18日同意，并分别在2024年7月15日和17日由人用医药产品委员会（CHMP）和兽用医药产品委员会（CVMP）采纳以公开征求意见。公开咨询期从2024年7月22日开始至2025年1月31日结束。
- 范围：该指导原则涵盖了寡核苷酸药物的开发、生产和质量控制，特别关注固相合成技术。
- 原料：保护的核苷磷酰胺基化合物（phosphoramidites）通常作为合成寡核苷酸的起始原料使用。对于更复杂的核苷衍生物，需要提供详细的制造信息和杂质谱。
- 质量属性：核苷磷酰胺基原料的质量属性包括外观、鉴别、含量测定、杂质、纯度、水分含量和残留溶剂。这些属性一般通过液相色谱结合紫外或质谱检测来控制，也可以使用31P核磁共振光谱评估原料纯度。
- 关键杂质：那些能像母体化合物一样参与耦合反应并在最终药物物质中积累的关键杂质（如3’-DMT-5’-amidite异构体）应当在原料规格中得到适当控制并限制。在生产过程开发期间，应当研究原料的杂质谱及其对最终药物物质质量的潜在影响，包括对下游过程中可能形成的杂质的命运和清除评估。
phosphoramidite杂质研究重点：
- 来源：phosphoramidite原料中的反应性杂质可以被整合到寡核苷酸序列中，通常会持续存在于最终活性物质中。
- 控制：应当为每个用于寡核苷酸生产的phosphoramidite原料设定严格的接受限值，尤其是对于反应性和关键的杂质。
- 形成：在制造过程中形成的与工艺相关的杂质可能是由于不希望发生的或不完全的反应导致的。例如，在phosphorothioate寡核苷酸中可能会形成phosphate diester（PO）杂质，这是由于phosphorothioate diester链中的一个或多个连接被phosphate diester取代造成的。这种取代可能是由于氧化或封端条件不理想、磷脱保护反应控制不当或氧化剂溶液老化不足等原因引起的。
这份指导原则旨在确保寡核苷酸药物的安全性、有效性和质量可控性，并为制药企业提供明确的指导。
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